WIPO专利WO1992000970A1 Pyrimidine compound and pharmaceutically acceptable salt thereof

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公开号:WO1992000970A1
申请号:PCT/JP1991/000898
申请日:1991-07-03
公开日:1992-01-23
发明作者:Akira Mizuchi；Ken Ikeda；Yuichiro Kokubun；Kazutoshi Horikomi；Tadayuki Sasaki；Akira Awaya；Ikuo Tomino；Masaharu Ishiguro；Takumi Kitahara；Noriaki Kihara
申请人:Mitsui Petrochemical Industries, Limited；Mitsui Pharmaceuticals, Inc.；
IPC主号:C07D239-00

专利说明:
[0001] 明細
[0002] ピリミジン化合物及びその薬学的に許容される塩類
[0003] 〔産業上の利用分野〕
[0004] 本発明は新規なピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩類並びにそれらを有効成分とする動物の末梢神経系及び中枢神経系の神経疾患の新規な治療用剤に関する。
[0005] 〔従来の技術〕
[0006] 特公昭 46-23394号公報には、下記式
[0007] M
[0008] 、 ^NH-C0-A-C00ノ n ここで、 Aは C _{i e}までのアルキレンであるか、又はァミノ基もしくは C ₂~ _s の低級ァシルァミノ基で置換された低級アルキレンであり； Mは H、 Na、 K、 ΝΗ₄、 Mg、 Ca又は有機塩基性アンモニゥム塩であり；そして nは Mの原子価に等しい価である、
[0009] で表されるアミノビリミジン類が興味ある治療活性、特に精神病治療の分野において抗抑うつ症剤又は精神刺激剤としての活性を有することが開示されている。特公昭 51-22044号公報には、 2—イソプロピルアミノーピリミジンのジクロロ低級脂肪族カルボン酸塩、例えば 2—イソプロピルアミノーピリミジンのジクロ口酢酸塩が神経病の治療剤として有用であることが開示されている。
[0010] 特開昭 52-100477号公報（特公昭 59-28548号公報）には、 2—イソプロピルアミノビリミジンのリン酸塩が神経病治療薬として有用であることが開示されてい特開昭 54- 157575号公報には、 2 —クロ口ピリミジンを高収率で製造する方法が開示されており、その実施例には 69 %の収率で 2 —クロ口ピリミジンを得た具体例が記載されている。
[0011] 特開昭 55-393号公報には、 2 —イソプロピルアミノピリミジンを高収率で製造する方法が開示されており、その実施例には 60 %の収率で 2 —イソプロピルチ^"ノピリミジンを得た具体例が記載されている。
[0012] 特開昭 55- 122768号公報には、下記式
[0013] ここで、 A⁴、 A ⁵及び A ⁶はそれぞれ H又は OHを表すが、これらのうちの少^ 3Γくとも 1つは 0Hを表すものとする、
[0014] で表される 2—イソプロピルアミノビリミジンのヒドロキシ誘導体が神経再生の分野及び筋ジストロフィーの処置に有用であることが開示されている。特開昭 55-145670号公報には、下記式
[0015] ここで、 '、 A⁵'及び Α^β'はそれぞれ H又はハロゲン原子を表すが、これらのうちの少なくとも 1 っはハ口ゲン原子である、
[0016] で表される 2—イソプロピルアミノハロゲノピリミジンが種々の神経病及び筋ジストロフィーの処置に有用であることが開示されている。
[0017] 特開昭 55-145671号公報には、 2 —イソプロヒ "Jk ミノピリミジンのヒドロキシ誘導体の製造法が開示されている。
[0018] 特開昭 55-151571号公報には、 2 —イソプロピルァミノー 5 —ハロゲノビリミジンが神経病の治療において興味あることが開示されている。
[0019] 特開昭 56-10177号公報には、 2 —メチルスルホニルピリミジンをイソプロピルァミンでアミノリシスすることにより、実質量的な収率で 2 —イソプロピルァミノピリミジンを製造する方法が開示されている _c 特開昭 56-26880号公報には、ビス（イソプロピルグァニジン）硫酸塩を 1, 1, 3, 3—テトラエトキシブロバンと反応させて 2—イソプロピルァミノピリミジンを製造する方法が開示されている。
[0020] 特開昭 56-90013号公報には、ピリミジン置換誘導体又はその治療上許容し得る塩又はその代謝物を有効成分とする筋ジストロフィー、筋病、筋硬直病及び Z又は筋肉神経伝達不全の治療剤が記載されている。しかし、同公報には活性化合物として、 2—イソプロピルアミノビリミジンのオルトリン酸塩をはじめとする種々の塩が開示されているにすぎない。
[0021] 特開昭 61 -65873号公報には、下記式
[0022] ここで、 R ¹は H又はァラルキルであり、 Yは同公報の - 特許請求の範囲に特定されて記載された 2価の有機基である、
[0023] で表される 2 —ピペラジノピリミジン誘導体が水田用および畑地用の除草剤として使用されることが開示されている。 - - また、本発明者は先に、特定のピリミジン誘導体又は医薬として許容されるその塩を含有する神経疾患の新規な治療用剤を提供した（国際公開番号！¥087/04928， W089/01938. 特願平 1 -41729号、特願平 1 -334759号）。〔発明が解決しょうとする課題〕
[0024] 本発明の目的は、新規なピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することにある。
[0025] 本発明の他の目的は、本発明の上記新規化合物を含有する神経疾患用治療薬を提供することにある。
[0026] 本発明のさらに他の目的は、神経細胞の再生及び修復効果を有する新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。
[0027] 本発明のさらに他の目的は、末梢神籙の障害疾患、骨髄損傷等への適用し得る新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。
[0028] 本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、代謝系などの異常が第一義的閩与を行っているとみなされる神経病 ^は異なる中枢神経の障害疾患へ適用しうる新規な神経疾患用治療薬を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、学習記億の改善 · 回復効果を有する新規な脳疾患用治療薬を提供することにめ 0
[0029] 本発明のさらに他の目的は、肝障害の如き副作用が少なく、且つ神経疾患ないし脳疾患の治療に適切な薬理作用を備えた総合的に優れた化合物を有効成分とする新規患用あるいは脳疾患用治療薬を提供するとのる o
[0030] 本発明のさらに他の目的及び利点は以下の説明から明らかとなろう。
[0031] 〔課題を解決するための手段〕本発明によれば、下記式（ I )
[0032] 又はく水
[0033] 素原子、低級アルキル基、ベンジル基、フヱニル基
[0034] / R²' 又は低級アルコキシカルボニル基である）、 -N
[0035] (式中、 R²'及び R³'は低級アルキル基である）は -t " N-R⁴' (式中、 R⁴ ' は水素原子、低級アルキル基、 Xニル基又はべンジル基である）であり
[0036] Y は —Nぐ〔式中、素原子又は低級アルヽ Π 3 R²は水
[0037] キル基、 R³は低級ァシル基、 -
[0038] 0
[0039] R⁴は水素原子、トリフルォロメチル基、水酸基、シァノ基、ホルミル基、低級ァシル基、低級アルコキシカルポニル基又はフルォロスルホニル基である）、
[0040]
[0041] 0 を意味する〕、 (式中、 R⁵は水素原
[0042] 0
[0043] 子、低級アルキル基又はフエニル基で又ある）
[0044] • である。ただし、 Y COMNがノでありかつ！ ³が低級ァシル基又は
[0045] -0 のいずれかである。 } で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩類が提供される。
[0046] さらに本発明によれば、上記式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩類を有効成分として含有することを特徵とする神綞疾患用治療薬が提供される。本発明の上記式（ I ) の化合物は、それ自体公知の方法、とりわけ特開昭 61-140568号及び特開昭 61-87627 号に記載された方法及びこれらの方法で得られた中間体をそれ自体公知の方法（例えば保護基の還元的除去）で処理することによ—つて製造することができる。後述する実施例 1〜 3には、各化合物の製造法が詳細に記載されている。
[0047] 例えば、一般式（ I ) において、 Y がー NR²R³ であり、そして R²が低級アルキル基である化合物を製造しようとする場合には、下記反応スキーム 1 に示す方法で製造することができる。反応スキーム 1
[0048] 反応スキーム 1 の原料化合物（E) は、 1
[0049] を出発原料として、 J.Chem.Soc.
[0050]
[0051] 1965、 755〜761頁に記載された方法によって製造することができる。反応スキーム 1 の反応は、トルエン、ジォキサン、ピリジン又は水の如き溶媒中、必要により塩基性化合物の存在下で、 20で〜 150°Cの温度で好適に実施される。塩基性化合物としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン及び 4 ージメチルァミノピリジンの如き有機塩基及び炭酸ナトリゥム及び炭酸力リゥムの如き無機塩基が好適に使用される。式飞 I ) において、 X が Y が
[0052] 一 ^NJ •R R ¹
[0053] -N N-C-R ⁵ である化合物は、例えば、 2, 4—ジク
[0054] ロロピリミジンから出発して次式
[0055]
[0056] の化合物を生成させ、これを Rに C-C 1 のカルボニル
[0057] II
[0058] 0
[0059] クロリド化合物と反応させることによつて製造することができる。
[0060] —般式（ 1〉において Y力一
[0061]
[0062] である化合物を製造しょうとする場合には、下記反応スキーム 2に示す方法で製造することができる。反応スキーム 2
[0063] ( I )
[0064]
[0065] (V ) 反応スキーム 2の化合物（W) を合成する反応は、イソプロバノール、 n—ブタノール、 n —ペン夕ノール、イソペン夕ノールなどの溶媒中で、必要により塩基性化合物の存在下に 60〜 2 00での温度で好適に実施できる。塩基性化合物としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン及び 4 ージメチルァミノピリジンの如き有機塩基、さらに炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムの如き無機塩基が好適に使用される。化合物（V ) を合成する反応は、無溶媒又は塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド、トルエンなどの溶媒中で 0 °C〜 1 00°Cの温度で好適に実施できる。
[0066] 本発明の化合物（I ) 及びその塩類の製造については後記の実施例に詳細に記載される。本発明の化合物 ( I ) 及びその塩類の代表的なものを第 1表にまとめて示す。第 1表において、右端の「塩」の欄の記号は下記の意味を有する。遊離化合物
[0067] PTSOH p — トルエンスルホン酸塩 MALEATE マレイン酸塩
[0068] (本頁以下余白）
[0069] 第 1 表化合物
[0070] 番号
[0071]
[0072] 104 PTSOH
[0073]
[0074] CH:
[0075] 112 N-CO- V- CF₃ PTSOH
[0076] 116 COOCH;
[0077]
[0078]
[0079] CH;
[0080] 128 CN PTSOH
[0081] PTSOH
[0082]
[0083]
[0084] 144 PTSOH
[0085] CH_;
[0086] 172 _C0CH.
[0087] 176 COCHa PTSOH
[0088] PTSOH
[0089]
[0090] 18S 。、 COOCH:
[0091]
[0092] CH:
[0093] 192 -i^^N -N-C0-^ C00CH₃ MALEATE
[0094] MALEATE
[0095] 204 COCH:
[0096] 208 COCHa MALEATE
[0097]
[0098] ²²⁴ OT^NノY<D^N CHO MALEATE
[0099] 228 T^N
[0100] ノT<D^N-^C
[0101] 232 MALEATE ノ
[0102] 236
[0103] coc
[0104]
[0105] 240 ■COCH: MALEATE ノ
[0106] MALEATE MALEATE
[0107]
[0108] CH:
[0109] 264 N-CO- OH MALEATE
[0110] 268 〇
[0111] 272 PTSOH
[0112] 273 MALEATE
[0113] 274 HC 1
[0114] PTSOH
[0115]
[0116] 284
[0117]
[0118] 288 〇 PTSOH
[0119]
[0120] HOS丄 d
[0121]
[0122] 02
[0123] JOd 0.600/Z6 OAV
[0124]
[0125]
[0126] ο ε
[0127]
[0128] d zz 0ム 600/Z6 OAV
[0129]
[0130]
[0131] HC1
[0132]
[0133]
[0134] (本頁以下余白）
[0135] 本発明の上記式（ I ) の化合物は、本発明者の研究によれば、神経疾患用治療薬として有用であることが明らかとされた。
[0136] 式（ I ) の化合物は、通常医薬組成物の形で用いられ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、真内、皮膚透過及び直腸経路といった種々の経路により投薬される。 - 本発-明 (^薬的に許容される担体と活性成分としての一般式（ I ) の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含有する製薬調合物を包含する。薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩並びに第 4級アンモニゥム（又はァミン）塩が包含される。
[0137] 本発明の化合物（ I ) の薬学的に許容しうる塩類としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ナフ夕レンスルホン酸塩などの薬学的に許容しうるァニォンを有する非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれらの水和物、並びに第 4級アンモニゥム（又はァミン）塩類もしくはそれらの水和物があげられる。
[0138] 本発明の組成物は、例えば錠剤、カブセル、散剤、顆粒、トローチ、カシエ一、エリキシル、乳濁液、乳液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射液、成形パップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬及び無菌包装粉末などの形にすることができる。製薬的に許容される担体（又は希釈剤）の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、とうもろこし濺粉、結晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシム、アルギン酸塩、ケィ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不活性なボリマ —類、水又は鉱油などである。
[0139] 固体又は液体組成物のいずれも、上記のような担体のほか、充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁及び懸濁剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含有し得る。本組成物は、また患一者に投薬の後、活性成分が急速に、持銃的に又は遅延的に放出されるように処分することができる。
[0140] 経口投与の場合、式（ I ) の化合物は、担体又は希釈剤と混合され、锭剤、カプセル剤などの形にされる。非経口投与の場合、活性成分は 10%ブドウ糖水溶液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射により投与されるべくバイアル又はアンブルに密閉される。有利には、溶解捕助剤や局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤も媒体中に含有させることもできる。安定性を増すために、本組成物をバイアル又はアンブルに注入した後に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の製剤としては、例えば軟育剤、パップ剤などの経皮的に投与される製剤がある。この場合成型パッブゃテープ剤が有利である。
[0141] 本組成物は、単位投薬量形状あたり一般に 0. 1 ないし 2000mg、好ましくは 0. 5ないし l OOOmgの活性成分を含有する。
[0142] 式（ I ) の化合物は広い H 量範囲にわたって有効である。例えば、 1 日あたりの投薬量は普通 0. 03mg Z kgないし l OOmg Z kgの範囲である。実際に投与される化合物の量は、投与される化合物により、また個々の患者の年合、体重、反応、症状の程度、投与経路等により、医者により決定される。従って、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではない。 1 日あたりの好適な投薬回数は通常 1〜 6回、好ましくは 1 〜 4回である。
[0143] 式（ I ) の化合物は、それ自体で有効な末梢神経障害、中枢神経障害治療剤であるが、必要ならば 1種又はそれ以上の他の同効薬と組合せて投薬することもできる。そのような付加的な薬剤には、ガングリオンド類、メコバラミン、ィサキソニンなどがある。
[0144] 本発明の治療薬に用いる化合物（ I ) の製造例及び生物学的活性につき、以下に、一連の実施例及び実験例でより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下に示す組成物の実施例においては、活性成分として一般式（ I ) の化合物の一つ又は二つ以上の混合物が用いられる。
[0145] 〔実施例〕
[0146] 実施例 1
[0147] 4一（N—メチルー 4一トリフルォロメチルベンゾィルァミノ）一 2— （4 ーフェニルピぺリジノ）ピリミジン（化合物番号 108)
[0148] 4一メチルアミノー 2— （4一フエ二ルビペリジノ）ピリミジン 1.1 g (4 ミリモル）とトリェチルアミン 2 のテトラヒドロフラン溶液 30ττιίに、 4 - トリフルォロメチルベンゾイルクロリド 1· Og (4. 8 ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液を、室温で 30分間で添加し、その後 12時間攪拌した。反応混合物に水とジクロルメタンを加え、有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃 Tじた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を油状物として 1. 6 g (収率 83%) 得た。
[0149] 'H-NMRスペクトル（重クロ口ホルム、 Sppm)
[0150] 1.2-1.9 (4Η， π , 2.5-2.9 (3Η, m), 3.52 (3H， s), 4.48 (2H， br. d, J = 12Hz), 6.14 (IH, d, J=7Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.56 (4H， s), 8.12 (IH, d, J=7Hz)
[0151] 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 2表に示す。
[0152] (本頁以下余 0)
[0153] i
[0154] 00
[0155] Γ
[0156] ton.
[0157]
[0158] ^
[0159] 9 s .. (ZHi=f Ήϊ 'Ρ) '8 '(Η6' ^Ί-ΟΊ
[0160] *(ZHi.=f Ήΐ 'Ρ) 26 "S '(HZ'U
[0161] '(HE'S) 20 'ε '(HS'∞) O'S-9'2 _ 08 ZLl '(HE'S) 20 'Ζ '(ΗΓ ) 0'Z-£'
[0162] (ω'ΗΟΙ) i'8-ΐ '9 '(m Ή2) 0
[0163] S 9ΐ
[0164] *(s ΉΟ 19 "8 '(n 'Hi) Q'Z-l Ί
[0165] (ΖΗΙ=Γ 'Ρ Ήΐ) £2'8 '(m Ή9) ·丄
[0166] '(ZHi=f 'Ρ ΉΙ) SS'9 '(m'H2) Ζ 99ΐ
[0167] '(s'HS) η '8 '(m Ή02) 2'ε-9'ΐ
[0168] (s Ήΐ) 86 ·6 '(ZHi=f *Ρ Ήΐ) δΐ ·8
[0169] '(ΖΗ8=Γ 'Ρ Ή2) 8·丄 '(ZH8=f 'Ρ ΉΖ) 89 Ί
[0170] '(m'HS) 丄 -0·丄 '(ΖΗ1=Γ 'Ρ Ήΐ) 8Γ9 8
[0171] ■(ZH2l=f 'ρ "jq Ή2) 2S '（s'HS)
[0172] '( HS) 0-S-9 'Ζ '(ω TO 6·ΐ-ΓΪ
[0173] (ZHi=f 'Ρ Ήΐ) 86 Ί
[0174] '(m *Η2Τ) 6'丄-6'9 '(ZHi=f 'Ρ Ήΐ) 90 ·9
[0175] '(ΖΗ2ΐ=Γ 'Ρ 'Jq ΉΖ) ' '（s'HS) 99 "S OH
[0176] 'WHS) 8'2- 2 '(ω'Η ） L'l-l Ί %)
[0177] ま ίίΐι
[0178] εε
[0179] d 0600/Ζ6 OAV 第 2 表（3) 化合物収率 ¹H-NMRスぺクトノレ番号 (CDC1₃溶液、 <5ppm)
[0180] 3.68 (3H, s), 4.10 (2H, s),
[0181] 180 40 4.58 (2H, s), 6.06 (IH, d, J=7Hz),
[0182] 7.2-7.6 (9H, m), 8.10 (IH, d, J=7Hz)
[0183] 1.1-1.8 (6H,m), 3.06 (s,3H), '
[0184] 188 92 3.0-3.6 (4H, m), 3.80 (s,3H),
[0185] 6.10 (d, IH, J=7Hz), 7.90 (d, IH, J=7Hz), 7.43 (d.2H, J=7Hz), 7.76 (d, 2H, J=7Hz)
[0186] 1.1-1.8 (m, 6H), 3.47 (s,3H),
[0187] 196 72 3.0-3.5 (m, 4H), 6.15 (IH, d, J=7Hz),
[0188] 8.09 (d, IH, J=7Hz), 7.55 (d, 2H, J=7Hz), 7.80 (d, 2H, J=7Hz), 9.93 (s, IH)
[0189] 1.2-1.7 (m, 6H), 2.04 (s,3H),
[0190] 204一 -- 83 3.08 (s,3H)， 3,0-3.5 (m, 4H).
[0191] 5.93 (d, IH, J=7Hz), 8.03 (d. IH, J=7Hz),
[0192] 7.0-7.4 (m, 4H)
[0193] 2.32 (3H, s), 2.64 (4H.m), 3.36 (3H, s)，
[0194] 212 37 4.12 (4H, m), 6.63 (IH, d, J=7Hz),
[0195] 8.23 (IH. d, J=7Hz) 第 2 表（4) 化合物収率 ¹ H-NMR ぺク卜ノレ番号 (%) (CDC1₃溶液、 δ ppm)
[0196] 1.62 (6H. br. s)， 3.3-4.0 (12H,m),
[0197] 220 82 5.92 (IH, d. J=7Hz), 7.88 (IH, d, J=7Hz),
[0198] 8.10 (IH. s)
[0199] 1.62一 (6H, br. s), 3.5-3.9 (12H, m),
[0200] 228 75 5.82 (IH. d. J=7Hz), 7.44 (5H, s),
[0201] 7.98 (IH, d, J=7Hz)
[0202] 1.64 (6H, br. s), 2.16 (3H, s),
[0203] 236 65 3.4-3.9 (12H.ni), 5.80 (IH, d, J=7Hz),
[0204] 7.94 (IH, d. J=7Hz)
[0205] 1.2-2.1 (4H, m), 2.5-3.1 (3H, m),
[0206] 244 81 3.64 (8H, br. s), 4.86 (2H, br. s. J=8Hz),
[0207] 5.84 (IH, d, J=7Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.38 (5H, s), 7.98 (IH, d, J=7Hz)
[0208] 1.4-2.1 (4H, m), 2.6-3.2 (3H, m),
[0209] 260 86 3.54 (3H, s), 4.70 (2H, br. d, J=12Hz),
[0210] 7. 4 C5H, m , 7. do 2H, d, J=8Hz , ― 8.00 (IH, d, J=7Hz)
[0211] 1.4- 2.0 (4H, m), 2.12 (3H, s),
[0212] 2.5- 3.1 (3H, m), 3.4-3.8 (8H, m),
[0213] 252 84 4.90 (2H, br. s, d， J=12Hz),
[0214] 5.84 (IH, d, J=7Hz), 7.1-7.4 (5H,m), 7.98 (IH, d, J=7Hz) 実施例 2
[0215] 4一 (N—メチルー 4一トリフルォロメチルベンブイルァミノ）一 2— （ 4一フエ二ルビベリジノ）リミジンの一トルエンスルホン酸塩（化合物番号 112)
[0216] 4 一（N—メチルー 4一トリフルォロメチルベンゾィルァミノ）一 2— ( 4—フエ二ルビペリジノ）ピリミジン 1.45g (3.3ミリモル）の酢酸ェチル溶液に、 p— トルエンスルホン酸一水和物 0.63g (3.3ミリモル）の酢酸ェチル溶液を室温で添加した。この溶液にへキサン 1 を添加すると懸濁液を形成した。添加後、 1 時間攪拌し、生成した固体を濾別し、目的物を白色固体として 2. Og (収率得た。
[0217] 融点 177 - 177.5で
[0218] !H-NMRスぺクトノレ（重クロ口ホルム、 ppm)
[0219] 1.4-2.0 (4H, m), 2.32 (3H, s),
[0220] 2.6-3.2 (3H, m), 3.53 (3H, s),
[0221] 4.2-4.6 (2H， m), 6.74 (1H, d, J=7Hz),
[0222] 7.0-7.4 (7H, π , 7.72 (4H, s)，
[0223] 7.78 (2H, d, J=8Hz), 8.46 (1H, d, J=7Hz), 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 3表に示す。
[0224] (本頁以下余白） i/eafjcd ( i § O
[0225] CO
[0226]
[0227]
[0228] 第 3 表（3) 化合物収率融点 -NMRスベクトル番号 (%) (。C) (CDC1₃溶液、 5 pm)
[0229] 1.74 (6H.br. s), 1.9-2.4 (2H,m), 2.40 (3H, s), 2.6-2.9 (2H,m),
[0230] 272 93 196-197 3.86 (4H,br. s), 4.06 (2H, t, J=8Hz),
[0231] 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (IH, d, J=7Hz), 8.38 (IH, d, J=7Hz),
[0232] 1.5- 2.5 (5H.m), 2.37 (3H. s),
[0233] 280 73 177-178 2.6- 3.4 (6H. m), 4.07 (2H. t. J=8Hz),
[0234] 4.80 (2H,br. d, J=12Hz),
[0235] 7.16 (2H, d, J=8Hz),
[0236] 7.28 (5H,s), 7.82 (2H, d, J=7Hz), 7.90 (2H,d, J=8Hz), 8.44 (2H, d. J=7Hz)
[0237] 0.97 (3H. d, J=7Hz), 1.0-2.3 (7H. m).
[0238] 304 90 186-188 2.36 (3H, s), 2.6-3.3 (4H,m),
[0239] 4.03 (2H, t, J=7Hz), 4.56 (2H, m), 7.16 (2H. d, J=7Hz), 7.80 (3H, m), 8.35 (lH，d,J=7Hz)
[0240] 0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.0-2.3 (llH.m),
[0241] 312 92 152-154 2.36 (3H,s), 2.72 (2H， t, J=7Hz),
[0242] 3.06 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 4.57 (2H,m), 7.16 (2H, d, J=7Hz), 7.80 (3H,m), 8.34 (IH, d, J=7Hz) 実施例 3
[0243] 4 一（N—ホルミルピペラジノ）一 2—ヒこぺリジノピリミジンのマレイン酸塩（化合物番号 224)
[0244] 4 一（N—ホルミルピペラジノ）一 2—ピペリジノピリミジン l.Og (3. 6 ミリモル）の酢酸ェチル溶液 10 τβに、マレイン酸 0.42g (3.6ミリモル）の酢酸ェチル溶液 30 ^を室温で添加した。添加後、 1 時間攪拌し、減圧下濃縮した。これにエーテルを加えて結晶化させ、懸濁液とした。生成した固体を濾別し、目的物を白色固体として 1.38g (収率 97%) 得た。
[0245] 融点 124— 126^eC
[0246] -NMRスクトル（重クロ口ホルム、 5ppm)
[0247] 1.76 (6H, br. s), 3.5-4.1 (12H, m), ―
[0248] 6.18 (1H, d, J=7Hz), 6.31 (2H, s),
[0249] 8.00 (1H, d， J=7Hz), 8.12 (1H， s)
[0250] 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 4表に示す。
[0251] (本頁以下余白）
[0252] i edf/jcd.6一
[0253]
[0254]
[0255] 実施例 4
[0256] 4一（2—ォキソピロリジノ）一 2 — （4一フエニルピペリジノ）ピリミジン（化合物番号 276)
[0257] 4一クロロー 2 — （4—フエ二ルビペリジノ）ピリミジン 0. 5 g (1.8ミリモル）、 4 ーァミノ酪酸 0.38g (3.アミリモル）及び炭酸力リゥム 0.25g (1.8ミリモル）を n—ブタノールに加え、 120°Cで 6時間加熱した。これを減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルム及び水を加えて抽出した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロトグラフィー（展開溶媒：メタノール Z塩化メチレン = 1/1)にて精製し、 4 一（3—カルボキシルプロピルアミノ）一 2 — （ 4一フエ二ルビペリジノ）ピリミジンを 0.4g (収率 66%) 得た。これをク口口ホルムに溶解し、塩化チォニル 1 を加え、室温で 5時間攪拌した。これに炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分雜後、減圧下濃縮し、目的物を白色固体として 0.19g (収率 50%) 得た。
[0258] 融点 177— 178^eC
[0259] -NMRスペクトル（重クロ口ホルム、 <5 ppm)
[0260] 1.6-2.3 (5H, m), 2.4-4.2 (6H, m), 4.07 (2H, t, J=8Hz), 4.90 (2H, br. d, J=12Hz), 1.1-7. A (5H, m), 7.56 (1H, d, J=7Hz), 8.24 (1H， d, J=7Hz) 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 5表に示す。
[0261] p
[0262]
[0263] 第 5 表（3) 化合物収率融点 -NMRスベクトル番号 (°C) (CDC "溶液、 <5ppm)
[0264] 2.09 (2H,m)， 2.63 (2H, t, J=7Hz),
[0265] 412 59 182-185 3.20 (4H,m), 3.96 (6H,m),
[0266] 6.92 (3H,m), 7.22 (2H,m),
[0267] 7.54 (IH, d, J=6Hz), 8.18 (IH, d, J=6Hz)
[0268] 2.08 (2H,m), 2.55 (6H,m),
[0269] 355 C2H s). 379 C4H, m),
[0270] 4.02 (2H. t. J=7Hz), 7.33 (5H,m),
[0271] 7.55 (IH, d, J=6Hz), 8.21 (IH, d, J=6Hz)
[0272] 2.10 (2H,m), 2.64 (2H. t, J=7Hz),
[0273] 428 96 115-118 3.16 (6H. s), 4.06 (2H, t, J=7Hz),
[0274] 7.52 (IH, d, J=6Hz), 8.21 (IH, d, J=6Hz)
[0275] 0.94 (6H, t, J=7Hz), 1.2-1.8 (8H,m),
[0276] 436 48 oil 2.08 (2H,m), 2.62 (2H, t, J=7Hz),
[0277] 3.50 (4H, t, J=7Hz), 4.00 (2H, t, J=7Hz) 7.42 (IH, d, J=6Hz), 8.14 (IH, d, J=6Hz)
[0278] 1.68 (6H, br.s), 1.9-2.4 (2H,m),
[0279] 268 70 2.4-2.6 (2H，m), 3.74 (4H, br. s),
[0280] 4.07 (2H, t, J=8Hz), 7.52 (IH. d, J=7Hz), 8.22 (IH. d. J=7Hz) 実施例 5
[0281] 4 一（2—ォキソピロリジノ）一 2 — （4一ピぺリジノ）ピリミジンの塩酸塩（化合物番号 274)
[0282] 4 一（2—ォキソピロリジノ）一 2— （ピペリジノ）ピリミジン 3.05g (12. 4 ミリモル）のメタノール溶液に濃塩酸 1.25g を室温で添加した。添加後、 1 時間攙拌し、減圧下濃縮した。これに酢酸ェチルを加えて結晶化させ、これを滤別し、目的物を白色固体として 3.26g (収率 90%) 得た。
[0283] 融点： 260 - 262'C (分解）
[0284] -NMRスペクトル（重クロ口ホルム、 5 ppm)
[0285] 1.75 (6H, m), 2.20 C2H, m),
[0286] 2.75 (2H, t, J=7Hz), 3.98 (4H， m),
[0287] 4.06 (2H, t, J=7Hz), 7.86 (1H， d， J=7Hz), 8.16 (1H, d, J=7Hz)
[0288] 同様にして製造した化合物の物性値を下記第 6表に示す。
[0289] (本頁以下余白）
[0290] 第 6 表（1) 化合物収率融点 -NMRスベクトル番 (%) CO (CDC 1₃溶液、 <5 pm)
[0291] 320 95 263-266 2.12 (6H,m), 2.76 (2H, t, J=7Hz),
[0292] (分解） 3.56-4.20 (6H.ID), 7.90 (IH. d, J=7Hz),
[0293] 8.18 (IH, d, J=7Hz)
[0294] 卜
[0295] 1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.74 (6H,m), 2.20 (2H,m), 2.75 (2H. t, J=7Hz),
[0296] 328 93 161-164 3.24 (lH,m), 4.08 (2H. t, J=7Hz),
[0297] 4.50-5.20 (2H,m), 7.88 (IH, d, J=7Hz), 8.22 (IH, d, J=7Hz)
[0298] 336 84 1.04 (3H, d, J=7Hz), 1.20-3.40 (11H, m),
[0299] 4.07 (2H, t, J=7Hz), 4.66 (2H,m)， 7.86 (lH,d, J=7Hz), 8.17 (IH, d, J=7Hz)
[0300] 1.04 (6H, d, J=7Hz), 1.40-3.80 (lOH.m),
[0301] 344 98 178-180 4.06 (2H. t, J=7Hz), 4.80 (2H,m),
[0302] 7.85 (IH, d, J=7Hz), 8.18 (IH, d, J=7Hz)
[0303] 2.21 (2H,m), 2.74 (2H, t, J=7Hz),
[0304] 352 84 158-163 3.06 (2H,m), 4.10 (4H, m),
[0305] 4.8-5.3 (2H. m), 7.18 (4H,m),
[0306] 7.88 (IH. d, J=7Hz), 8.18 (IH, d, J=7Hz)
[0307] 2.18 (4H.m), 2.72 (4H,m),
[0308] 360 97 140-145 3.87 (2H, t, J=7Hz), 4.26 (2H, t, J=7Hz),
[0309] -Y:20 (3H,m), 7.48 ClH.m),
[0310] 8.06 (IH. d, J=7Hz), 8.40 (IH, d. J=7Hz)
[0311] 1.1-3.3 (13H.m), 4.01 (2H, t, J=7Hz),
[0312] 368 81 150-155 4.80 (2H,m), 7.19 (5H, m),
[0313] 7.81 (IH, d, J=7Hz), 8.12 (IH, d, J=7Hz) 6dfd/ 0卜0Ζ一 606 ΟΜ
[0314]
[0315] 第 6 表（3)
[0316]
[0317] (本頁以下余白)
[0318] 実施例 1 B
[0319] 活性成分 l Om を含有する錠剤は以下のようにして製造される。
[0320] 錠剤当り活性成分 l Omg
[0321] トウモロコシデンプン 55mg
[0322] 結晶セルロース 35mg
[0323] ポリビニルピロリドン 5mg
[0324] ( 10 %水溶液として）
[0325] カルボキシメチルセルロース
[0326] カルシウム l Omg
[0327] ステアリン酸マグネシウム 4mg
[0328] タルク l mg
[0329] 合計 120mg 活性成分、藪粉および結晶セルロースを 80メッシュふるいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合し造粒した後、 18メッシュのふるいを通す。このようにして製造した顆粒を 50 〜60^eCで乾燥し、再度 18メッシュのふるいにより整粒する。もって 80メッシュのふるいにかけておいた力ルポキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、製錠機により各々 120mgの重量の錠剤を製造する。 5
[0330] 実施例 2 B
[0331] 活性成分 2 OOmgを含有する錠剤は以下のようにして製造される。
[0332] 錠剤当り活性成分 200mg トウモロコシデ：7プン &0m
[0333] 結晶セルロース 42mg
[0334] 軽質無水ゲイ酸 7mg スチアリン酸マグネシウム l mg
[0335] 合計 300mg 上記成分を 80メッシュふるいを通し、完全に混合する。得られた粉末を圧縮成形し、重量 3 00mgの錠剤を製造する。
[0336] 実施例 3 B
[0337] 活性成分 1 OOmgを含有するカプセル剤は以下のようにして製造される。一
[0338] カプセル当り活性成分 l OOmg トウモロコシデンプン 40mg
[0339] 乳糖 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg
[0340] 合計 150mg 上記成分を混ぜ合せ、 80メッシュふるいを通し、完全に混合する。得られた粉末を 1 50mgずつカプセルに充填する。
[0341] 実施例 4 B
[0342] 活性成分 5 mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤は以下のようにして製造される。
[0343] バイアル当り活性成分 5mg
[0344] マンニトール 50mg
[0345] 用時、注射用蒸留水 1 を用いて溶解し、使用する _£ 実施例 5 B
[0346] 活性成分 50mgを含有するアンブル入り注射剤は以下のようにして製造される。
[0347] アンプル当り活性成分 50mg
[0348] 塩化ナトリウム 1 8mg
[0349] 注射用蒸留水適量
[0350] 合計 2m£ 実施例 6 B
[0351] 活性成分 17. 5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のようにして製造される。
[0352] ボリアクリル酸ァンモニゥム 10部を水 60部に溶解する。一方グリセリンジグリシジルエーテル 2部を水 10 部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でボリェチレングリコール（グレード 400) 10部、水 1 0部、活性成分 1部を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニゥムの水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルェ一テルの水溶液及びボリェチレングリコールの活性成分含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性のあるブラスチックフィルムに活性成分が平方ンチメ一トル当り 0. 5 mgとなるように塗布し、表面を剝雜で覆い 35平方センチメートル (こ切断し、製剤とした。
[0353] 実施例 Ί B
[0354] 活性成分 10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のようにして製造される。一一
[0355] ポリアクリル酸ナトリウム 100部、グリセリン 100 部、水 150部、トリエポキシプロピルイソ-シァヌレート 0. 2部、エタノール 100部、ミリスチン酸イソプロピル 25部、プロピレングリコール 25部及び活性成分 15 部の混合水溶ゾル液 «製した。次にこのゾル液をレーョン不織布とボリエチレンフィルムとからなる複合フィルムの不織布面に 100 D1厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチン酸イソプロピルとプロピレングリコール）の含量は約 20重量であった。その後 25でで 24時間架橋し、上記粘着剤界面に剝雜フィルムを貼り合せ、更にこれを 35平方センチメートルに切断し製剤とした。前記式（ I ) の本発明の化合物の神経系細胞に対する生物活性を in vitroで試験した。神経系細胞としては樹立されたマウス神経芽細胞腫 neuro-2a株（大日本製薬）および NS— 20Y株などである。前記神経細胞を 37での 5 %炭酸ガスィンキュベータ一内で対数増殖期まで増 ¾させ、ついで本発明の化合物とともに一定時間培養した。その結果、本発明の化合物はコント口ールの培養比較しては、有意差をもって顕著に、また対照薬のィサキソ二ン（特公昭 59-28548記載の化合物）と比較しても同等以上の、神経細胞増殖促進活性、神経突起形成および神経突起伸長促進活性を持つことが明らかになった。
[0356] また上記の神経芽腫瘙細胞の他に、ラット副腎髄質細胞 P C— 12株に対する本発明の化合物の生物活性を試験した。 P C— 12細胞株は NG Fを添加処理することにより、神経突起が伸長するが、その際、本発明化合物を加えると、 P C— 12細胞への NGFの結合及び NGFの細胞内への取込みが増加することまた神経突起の伸長もより増大することが示された。
[0357] 更にゥサギ上顎神経節細胞（superior cervical ganglion) への N G Fの結合に対する本発明の化合物の効果を調べたところ、 NG F結合を促進させることが見い出された。
[0358] 次に末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラットを作成し、本発明の化合物の効果を試験したところ後肢の twi t ch t ens i on. 足趾の趾間距雜、長趾伸筋の重量およびヒラメ筋の筋重量の正常値への回復に対して本発明の化合物は促進効果を有することが明らかになった。
[0359] さらに中枢神柽障害モデルをラット、マウス等で作成し本発明の化合物の薬効を試験した。すなわち、まずラット I ^の黒質ドーパミン細胞を、 6— h ドロキシドーパミンの微量注入により化学的に破壊し、運動障害を起こさせた。次に 2週間後ラット脳の破壌側の尾状核に胎児脳ドーパミン細胞を移植して運動障害の改善を計った。すなわち、移植の日より、本発明の化合物を連日 2週間経口あるいは腹腔内に投与し、運動障害の改善および移植細胞の成育に対する作用を調べた。本発明の化合物は、運動障害の改善等への促進効果を有することが明らかになった。
[0360] —方、イボテン酸等で前脳基底部を破壊した動物に本発明の化合物を投与し、大脳皮質各部位のァセチルコリン遊雜量およびコリンァセチルトランスフェラーゼ活性を調べたところ、本発明の化合物による改善効果が明らかになつた。
[0361] また水銀中毒により神経障害をおこしたマウス、ラット等を作成し、本発明の化合物の活性を試験したところ、症状の改善、正常状態への回復に対する促進効果、治療効果、また学習記憶改善、回復効果等を有することが示された。
[0362] このようにして、本発明の化合物は、哺乳動物の末梢神経障害および中枢神経障害などの各種神経疾患の改善 · 治療剤あるいは学習、記億の改善剤として有用であることが明らかにされた。これらの神経系疾患としては、各種のニューロバチ一が代表としてあげられる。例えば、外傷性あるいは炎症性、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運動原性、知覚性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った種々の末梢神経障害、およびアルコールや薬剤性の、また糖尿病性等の代謝性の、また特発性の末梢神経障害などがあげられる。また中枢神経障害を含め各種疾患障害などにも本発明の化合物は適用できる。これらの疾患をより具体的に例示すると、顔面神経麻痺、坐骨神経麻痺、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン ' バレー症候群、ワクチン接種後脳炎、スモン、痴呆、アルツハイマー症候群、頭蓋損傷予後、脳虚血、脳梗塞あるいは脳出血後遺症、脳脊髄挫傷またリウマチなどがあげられるが、これらに限定されない。さらに本発明化合物の毒性試験を行ったところ、その毒性は弱く、安全な医薬品として用いうることがわかった。実験例 1
[0363] 本発明にかかわる化合物の神経芽腫瘙細胞に対する効果を以下の方法で検討した。
[0364] すなわち、 10%の牛胎児血清 F C Sを含む培地
[0365] Dulbecco' s Modified Eagle' s Medium [MEM、ぺニシリン Gナトリゥム（lOOunit/ ) 及び硫酸ストレブトマイシン（lOO igZ を含有する] 中で対数増殖期のマウス neuro-2a株の細胞を 1,000 cells/ゥル（well) となるように、 48ゥエルのプレートにまいた。各ゥェル 0. の培養液で、 37でで空気中に 5 %の炭酸ガスを含む炭酸ガス培養器中で 1 日培養し、そのあと各薬剤及び F C Sを含む培地に換え 24時間更に培養した。次に培地と同量（0.25 ) の 4 %グルタルアルデヒド溶液を添加し、室温に 2時間放置し、細胞を^ Γた。水洗後、 0.05%メチレンブルー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微鏡下で肉眼的に神経突起伸展細胞（細胞の長径の 2倍以上の長さの突起を 1本以上有する細胞とした）をカウントし、全体の細胞数に対する割合を求めた。ゥエル中央の底につけたマークを中心として左右連銃 5視野以上（ゥュル全表面積の 2 %以上）観察し、細胞数にして 200個以上についてカウントした。
[0366] 1薬剤最高 6濃度をとり、 1薬剤濃度につき 3例実施し、数値は平均値土 S.D.で表わした。結果を第 7表に示す。
[0367] また、マウス神経芽腫瘍細胞 NS - 2 0 Yについても、ポリオル二チンコートされた皿で同様に培養して、各薬剤の効果を調べた。培養 24時間後、 48時間後の結果を第 8表に示す。
[0368] (本頁以下余白）
[0369] 第 7 表（ 1 )
[0370] 実験 1
[0371] 化合物細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する細胞数の全細胞数に対する割合（％) 番号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 mM)
[0372] 104 3.4±1.0 (0.03), 5.2±2.9 (0.1)
[0373] 112 5.9±0.9 (0.03), 43.3±1.8 (0.1),
[0374] 21·6±3.3 (0.3), 10.0±3.8 (1)
[0375] 120 12.6±1.6 (0.03), 8.6±5.5 (0.1)
[0376] 128 4,3±1.6 (0.1), 4.8±1.2 (0.3)
[0377] 136 5.2±1.8 (0.03), 5.4±1.7 (0.1)
[0378] 10.3±0.2 (0.3), 11.8±1.4 (1)
[0379] ィサキリニン 23.0±5.0 (10)
[0380] 対照 2.6±1.5
[0381] 実験 2
[0382] 化合物細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する細胞数の全細胞数に対する割合（％) 番 -号 (力ッコ内の数値は化合物濃度、. mM)
[0383] 144 5.1±0.9 (0.01), 4.2±0.6 (0.1)
[0384] 152 5.2±0.4 (0.01)， 16.5±1.8 (0.03)
[0385] 160 5.1±1.2 (0.03)， 11.4±1.3 (0.1),
[0386] 23.5±2.9 (0.3), 20·7±2.7 (1)
[0387] 168 8.7±2.0 (0.3), 14.6±3.7 (1)
[0388] ィサキ、ノニン 23.8±4.7 (10) -一
[0389] 対照 2.4±1.1 一… . 第 7 表（ 2 )
[0390] 実験 3 化合物細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する細胞数の全細胞数に対する割合（％) 番号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 πιΜ)
[0391] 176 11.5±2.1 (0.03), 18.4±2.0 (0.01),
[0392] 13.6±0.9 (0.3), 14.8±2.9 (1) ィサキリニン 23.8±4.7 (10) 対照 .0±0.7
[0393] 実験 4 化合物細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する細胞数の全細胞数に対する割合（％) 番号 (力 '厂コ内の数値は化合物濃度、 mM)
[0394] 184 0.5±0.8 (0.01), 0.9±0.8 (0.1)
[0395] ィサキソニン 20.2±0.8 (10)
[0396] 対照 2.6±1.0
[0397] 第 7 表（ 3 ) 実験 5
[0398]
[0399] 第 7 表（4 )
[0400] 実験 6 化合物細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する細胞数の全細胞数に対する割合（）番号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 mM)
[0401] 272 5.4±0.4 (0.01). 10.5±2.5 (0.1)，
[0402] 25.1±2.7 (0.3), 20.4±4.9 (1)
[0403] 280 7.1±1.7 (0.01), 6.9±1·4 (0.1),
[0404] 7,5±1.1 (0.3), 8.1±6·3 (1) ― ィサキソニン 16.0±4.7 (10) 対照 3.6±0.5
[0405] 第 7 ¾ (5 )
[0406] 実験 7 化合物細胞の直径の 2倍以上の長さの突起を有する細胞数の全細胞数に対する割合（％) 番号 (カツコ内の数値は化合物濃度、 mM)
[0407] 273 5.3±0.8 (0.01), 7.7±2.0 (0.1),
[0408] 24.0±3.2 (0.3), 10.3±4.0 (1)
[0409] 304 3.7± 1.2 (0.03), 6.8± 1.0 (0.1),
[0410] 17.7±2.9 (0.3) 16.3±4.5 (1)
[0411] 312 3.8±0.6 (0.01), 4.1±1.2 (0.03)
[0412] 12.7±2.8 (0.1)
[0413] 274 25.8±3·5 (0.3) ィサキリニン 18.3±2.4 (10) 対照 2.4±1.0
[0414] 第 7 表（ 6— 1 )
[0415] 実験 8 化合物 fffl蹈直 ₄の造以ょ 2：| , 突する番号 (カツコ内の薮値は化 ¾屬度、 mM)
[0416] 320 4.2±1.9 (0.01), 4.2±0.3 (0.1),
[0417] 丄丄. υ丄 υ， δ υ. ό) » 1υ. I 4. / 丄
[0418] 328 3.9±0.9 (0.01), 5.6±1.7 (0.3),
[0419] 336 4.0±1.0 (0.03), 5.7±1.6 (0.1),
[0420] 21.3±3.0 (0.3), 21·2±1.6 (1)
[0421] 344 5.6±1.6 (0.01), 7.5±3.3 (0.1)
[0422] 1τθ.4±3.4 (0.3), 12.5±1.3 (1)
[0423] 352 3,4±0 1 (0.01), 4.2±0.6 (0.3)
[0424] + 1 o (r r a 7 + Π β Ό ο、
[0425] 4. ο -I-丄， ώ \J* yjo D. / IT U. ο U.0) cQ q. ¾ A - i f U). u Q ([ l)/* ΠU丄Πノ， 1丄 4 A* A4÷丄 1 * 7ί (0 U, 11、ノ
[0426] 376 3.4±0·6 (0.01), 4·4±0.8 (0.1),
[0427] . u ^ υ. a νυ. «3ノ
[0428] 384 4.1±1.5 (0.01), 5.1±2.1 (0.1),
[0429] a q + 2 7 (0 3) 1 + 1 3 l)
[0430] 392 6.6±2·2 (0.03), 5.6±3.7 (0.1),
[0431] 6.1±4.0 (0.3)
[0432] 400 5.0±0.1 (0.03), 6.3±0.7 (0.1),
[0433] 11.2±1.5 (0.3), 12.1±1.4 (1)
[0434] 408 4.9±0.2 (0.03), 4.4±0.2 (0.3)
[0435] 416 5.0±1.9 (0.01), 4.4±0·4 (0.1),
[0436] 5.1 ±1.2 (0.3)
[0437] 424 4.5±2.4 (0.03), 5.9±1,7 (0.1),
[0438] 5.2±2.5 (0.3)
[0439] 第 7 表（ 6— 2 ) 化合物鉀塍の直径の 2倚以±の長さの突起を有する番号 (カツコ丙の薮値は化^杨澳度、 mM5
[0440] 432 4.0±2.2 (0.03), 4.2±1.7 (0.1),
[0441] 5·1±1.2 (1)
[0442] 440 4.3±0.8 (0.1)
[0443] ィサキソニン 18.8±1.6 (10)
[0444] 対照 2·6±0·7
[0445] 術 n 8
[0446] 卜
[0447]
[0448]
[0449] ( s ) 8 m
[0450] 69
[0451] O.600/Z6 OAV 第 8表（ 4 )
[0452] 神経突起の出現した細胞数全細胞数化合物 (化合物濃度）
[0453] 2 4時間 4 8時間
[0454] 274 6/50 6/50 (0. 5πιΜ)
[0455] 4/50 4/50 (0. 2raM) 対照 1/50 CD 1/50
[0456] 曰曰曰 S
[0457] 320 6/50 へ 3/50 (0. 5raM)
[0458] 5/50
[0459] 対照 1/50 0/50
[0460] 328 3/50 (0. ImM) 3/50 (0. ImM) 対照 1/50 1/50
[0461] 336 3/50 (0. ImM) 5/50 (0. ImM) 対照 1/50 2/50
[0462] 344 3/50 (0. ImM) 3/50 (0. ImM) 対照 1/50 1/50
[0463] 352 5/50 (0. 2m ) 3/50 (0. 2mM) 対照 0/50 1/50
[0464] 360 6/50 3/50 (0. ImM)
[0465] 5/50
[0466] 対照 1/50 1/50
[0467] 368 6/50 (0. 2mM) 2/50 (0. 2raM) 対照 2/50 1/50
[0468] 376 5/50 (0. 2m ) 5/50 (0. 2mM) 対照 1/50 1/50 第 8表（ 5 )
[0469] 神経突起の出現した細胞数 Z全細胞数化合物 (化合物濃度）
[0470] 24時間 48時間
[0471] 384 14/50 17/50
[0472] 10/50 10/50
[0473] o o
[0474] 対照 1/50 1 3/50
[0475] 曰 s
[0476] 392 15/50 (0.5mM) 21/50 (0.5m )
[0477] 10/50 (0.2m ) 12/50 (0.2mM) 対照 1/50 3/50
[0478] 400 9/50 13/50 (0.5mM)
[0479] 8/50 11/50 (0.2m ) 対照 0/50 2/50
[0480] 408 10/50 (0.5m ) 11/50 (0.5m )
[0481] 7/50 (0.2mM) 8/50 (0.2m ) 対照 2/50 1/50
[0482] 416 9/50 (0.5mM) 9/50 (0.5m )
[0483] 6/50 (0.2mM) 7/50 (0.2mM) 対照 2/50 2/50
[0484] 424 5/50 (0.2m ) 2/50 (0. ImM)
[0485] 3/50 (0. ImM)
[0486] 対照 1/50 1/50
[0487] 432 6/50 (0.5mM) 8/50 (0.5raM)
[0488] 6/50 (0.5mM) 7/50 (0.2mM) 対照 2/50 3/50
[0489] 440 4/50 (0.5mM) 4/50 (0. ImM)
[0490] 3/50 (0. ImM)
[0491] 対照 2/50 1/50 実験例 2
[0492] 坐骨神経圧挫ラットに対する治療効果：
[0493] 末梢神経障害モデルの坐骨神経圧挫ラットに対する本発明の化合物の治療効果を（ 1 ) 圧挫側後肢の機能的変化および（ 2 ) 筋重量の変化を末梢神経の変性と再生程の指標として試験した。
[0494] —実験にはケイスター系雄性ラット（ 6週合）を 1群 10〜15匹使用した。坐骨神経圧挫は、山津らの方法
[0495] (山津清実、金子武稔、北原晟文、大川功、日薬理誌、 72、 259 〜268 ( 1976)参照）および長谷川らの方法
[0496] (長谷川和雄、三国直二、酒井豊、日薬理誌、 I 、 721 〜734 ( 1978)参照）に準じて行った。すなわち、ペントバルビタール麻酔下（^mgZkg i. p. ) 4こ左側坐骨神経を繫部で露出し、その一定部位を巾 2 mmの止血鉗子を使用して、 30秒間圧挫した。圧挫終了後、手術部位を直ちに縫合した。その後、末梢神経の再生を遅延させることが知られているビンクリスチンを 100 u g Zkg、週に 1 回、腹腔内に投与した。
[0497] 試験薬剤を、本発明の化合物から選び、圧挫同日より 30日目まで 1 日 1 回経口あるいは腹腔内投与した。対照群として、 0. 9 %生理食塩水等の投与群をもうけた。
[0498] (1) 圧挫側後肢の機能的変化
[0499] 運動神経の電気刺激等によりおこる支配下筋の収縮に伴う一過性の張力である twitch tens ionは下記の趾間距雜同様に神経および筋肉の機能的変化を反映すると考えられる。
[0500] そこで、 30日後にラットを抱水クロラール（400mg /kg. i. p. ) 麻酔下にて、 Kernらの方法（J, Neuros ci. Methods, 19,-259 (1987)) に従って twitch t ensionを測定した。即ちラットの後肢を剃毛後カルジォクリームを塗布した後肢皮膚上にヮニロクリッブ付き電極を装着した。装着部位は陰電極を大転子後部、陽電極をその後方 l cm、背側 1 eraの部位とした。ラットを仰臥位に固定し、さらに測定側後肢を垂直に固定した。長さ約 20cmの絹糸の一端を測定側後肢の第 3趾遠位関節に、他端を張力トランスジューサ一に結合し、電気刺激時の第 3趾屈筋の等張性収縮をボリグラフ上に記録した。電気刺激は電圧 100 V、持続時間 1 rase 頻度 2Hzの矩形波で行い、静止張力は 15〜30gとして 10回刺激を 15秒間隔で 3回操り返した。収縮力は tension gとして表し、両肢の測定値から圧挫側収縮力の回復率（、左ノ右）を求めた。試験化合物は、対照に比べて、電気生理学的 index である twitch tensionの回復を増強させ、症状を改善した。
[0501] また、神経の変性と再生を機能面から示す良い指— 標であり、また経日的にその変動を測定することができる利点を有している趾間距離の測定を行った。趾間距離の測定は長谷川の方法（Hasegawa、 K. , Exper i ent ia 、 34 750〜751 ) (1978)参照）に従つて、後肢の第 1趾ど第 5趾の間の距離を測定し、圧挫側の距離の正常側の距離に対する比率を求めた。圧挫側の趾間距雜ほ圧挫直後より正常側の 40 %以下の値を示した。趾間距雜の回復は？〜 16日後に始まり、薬剤投与群は 24日後頃より 30日後の最終測定日まで、対照群に比べて、明らかに回復を早める傾向が見られた。結果を第 9表に示す。
[0502] (2) 筋重量の変化
[0503] 除神経あるいは神経障害により、その支配下筋の萎縮が起こり、それが神経の再支配により徐々に回復することが知られているので、定量性のある筋重量の変化を指標として選んだ。術後 30日後に麻酔下に、坐骨神経支配下筋である両後肢の長趾伸筋の重量を測定した。そして圧挫側長趾伸筋の重量の—正— 常側の筋重量に対する比率を求めで表した。試験化合物は、対照に比べて、明らかに長趾伸筋重量％を増加させることが示された。
[0504] これらの結果から試験化合物が末梢神経障害の改善剤、治療剤として有用であることが示された。
[0505] (本頁以下余白）第 9表（ 1 ) 坐骨神経圧挫ラッ卜の化合物 274経口
[0506] 投与群における趾間距離の回復
[0507] 第 9表（ 2 ) 坐骨神経圧挫ラッ卜の化合物 274経口
[0508] 投与群における趾間距離の回復
[0509]
[0510] (1)、（2)とも各値は圧挫側の正常側に対する比率（％) 、 Mean S. D. (n=15)
[0511] (本頁以下余白）
[0512] 実験例 3
[0513] ラット脳細胞障害による運動障害の、胎児脳細胞移植による改善に対する保進効果。
[0514] 雌性ウィスター系 4週令ラット（体重 1 00 g ) の脳左側黒質ドーパミン細胞を薬剤 6 —ヒドロキシドーパミンの微量注入により破壊した破壊ラットは数日間にわたり、破壊側と反対側に自発回転傾向を示したが、その後は見かけ上、行動異常を示さなかった。破壊ラットにメタンフヱタミン（ 5 mg / kg , i . p. ) 投与を行うと、破壊側に回転運動を起こした。
[0515] 薬剤破壊から 2週間後、胎生 14〜17日のラット胎児脳の脳幹よりドーバミン細胞を含む部分（黒質お^ ΓΤΓ 腹側被蓋部）を切り出し、細切後、トリブシン処理、 37 、 30分インキュベートし、その後ピペッティングにより組織をサスペンジョンとした。ついで破壊側の尾状核にこのサスペンジョンを 5 〃ずつ 2ケ所に合計 10 ^ (細胞として約 10⁵個）移植した。本発明の試験化合物を移植の日より 14日間、 i . p.あるいは p. o. 投与した。メタンフ Xタミン投与惹起の回転運動を、移植および薬剤投与の —週間前、 1週間前、 2週間後、 4週間後、 6週間後、 8週間後等と経過をおいて調べた。メタンフタミン投与後 10分おきに 6回、最初の 1分間について回転運動数を数え、総計して 1分間あたりの平均回転運動数を算出した。試験化合物は、各試験日、対照に比べて、明らかに回転運動数を減少させ、試験化合物が中枢神経障害の改善剤、治療剤として有用であることが示された。
[0516] 実験例 4
[0517] 水銀中毒による神経障害惹起マウスの学習、記憶改善、回復効果。
[0518] 雄性 BalbC 系 7週令マウスを、あらかじめ 1週間のうち、 3回 T型迷路で出発点より安全区域（safety area) へ一直線に突っ走るように迷路学習さ斗た。しかる後に、塩化メチル水銀（以下 MMCと％する。）を 6 mg k_g/ /日、 8週令マウスに 6 日間経口投与した。対照群として生食を 0. 1 ZlOgZ日投与するマウス群をおいた。 MMC投与終了後、翌日より本発明の化合物を 10日間経口あるいは腹腔内投与した。薬剤投与 6 日目即ち実験開始 12日目より T型迷路で迷路学習を再開し、マウスの走行行動を観察した。再開後 10日目（実験開始 21日目）および 1 日目（同日目）に Τ型迷路で実験を行ったマウスの数を分母とし、 10回走行試行させたうち 8回以上、基準（ 5秒以内に safety area へ走行したもの）に達したマウスの数を分子として表した。途中、 MMC中毒による死亡のため例数は減少した。また安全区域への走行所要時間（秒）の平均値土標準偏値（S.E.) も算出した。本発明化合物はマウスの学習、記憶改善、回復効果を有することがわかった。実験例 5
[0519] 本発明にかかわる化合物の急性毒性を以下の方法で検討した。
[0520] すなわち、動物は雄性 ddy系 5週令マウス 4〜 6匹を 1群として使用した。化合物は生理食塩水に溶解あるいは懸濁して経口（P.O. ) あるいは腹腔内（i. p.) 投与し-、 -投与 24時間後に毒性を判定した。その結果を第 10表に示す。
[0521] 第 10表（ 1 ) 急性毒性（マウス）化合物推定 LD50
[0522] 番号 (mg/kg i. p. )
[0523] — 104 >1画
[0524] 112 >1000
[0525] 120 >1000
[0526] 128 >1000
[0527] 136 〉1000
[0528] 152 〉1000
[0529] 160 500〜1000
[0530] 168 〉1000
[0531] 176 >1000
[0532] 192 500〜1000
[0533] 200 >1000
[0534] —一 208 M000
[0535] 216 500〜1000
[0536] 223 〉1000
[0537] 232 〉1000
[0538] 240 >1000
[0539] 248 >1000 第 10表（ 2 ) 急性毒性（マウス）
[0540]
[0541] 〔発明の効果〕
[0542] 本発明の一般式（ I ) の化合物は前記のように神経系細胞の増殖や神経突起の形成及び伸長に促進的な効力を持ち、また神経障害ラット、マウス等においても神経再生効果、運動機能回復効果及び学習、記憶，改善、回復効果を有し、末梢神経障害や中枢神経障害、痴呆などの神経系疾患患者の改善、治療に好適に使用されうる。また、知感覚機能及び自律機能に関与する神経組織 ·細胞の障害に起因する神経系疾患の回復及び改善、治療にも好適に使用されることが期待される。
[0543] 本発明の化合物は、実験例 1 から実験例 4及び第 7 から第 9表に示すように、対照のィサキソニンと同等以上の生物学的活性を持つことが明らかにされた。また本発明の化合物の毒性は、実験例 5及び第 10表に示すように一般に弱い。このように本発明の化合物は、一般に活性が高くまた毒性が弱い、安全性の高い薬剤と考えられる。
[0544] …—一一 (本頁以下余白）

权利要求:
Claims言青求の範囲
1 . 下記一般式（ I )
{式中、 X は下記式の基
又は
よく水
素原子、低級アルキル基、ベンジル基、フヱニル基
R²' 又は低級アルコキシカルポニル基である）、 --ΝΝくく
ゝ R³'
(式中、 R²'及び！ ³ 'は低級アルキル基である）、又は — N N-R⁴' (式中、 R⁴ ' は水素原子、低級アルキル基、フヱニル基又はべンジル基である）であり.
R²
Υ は一 Ν /
〔式中、 R²は水素原子又は低級アルキル基、 R³は低級ァシル基、
R⁴は水素原子、トリフルォロァノ基、ホルミル基、低級ァシル基、低級アルコキシカルボニル基又はフルォロスルホニル基である） .
を意味する〕、 -N、 fi-C-R ⁵ (式中、 R⁵は水素原
0
子、低級アルキル基又はフエニル基である）、
■N. 又はである。ただし、 Yが
ノ
でありかつ R³が低級ァシル基又は

かである。 } で表されるピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩類。
. 上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩-、安息香酸塩、クェン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メ—タン—スルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第 4极アンモニゥム塩より成る群から選ばれたものである請求項 1 に記載の化合物。
. 請求の範囲 1 に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩類を有効成分として含有することを特徴とする神経疾患用治療薬。
. 上記薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、ダルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩および第 4級アンモニゥム塩より成る群から選ばれたものである請求の範囲 3 に記載の治療薬。

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同族专利:

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